治疗“绿色癌症”，智能细菌来帮忙******

　　◎实习记者 骆香茹

　　炎症性肠病虽然致死率较低，但长期以来，也面临着诊断困难和难以根治的问题，被称为“绿色癌症”。

　　近日，华东理工大学生物工程学院院长叶邦策教授及该院副教授周英团队在《细胞—宿主与微生物》上发表了一项研究成果。该团队开发了一株智能工程菌——i-ROBOT，可实现在体无创实时监测和记录炎症性肠病的发生与发展，并以自调控的给药模式缓解病症。

　　各色技术上阵诊断“绿色癌症”

　　炎症性肠病是胃肠道最常见的慢性炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。腹痛、腹泻、便血等是炎症性肠病主要的症状表现。

　　当前炎症性肠病的诊断方法在临床上主要有肠镜、电子微胶囊肠镜等。论文通讯作者叶邦策介绍，肠镜检查的好处是直观，可以观察到人体整个肠道的情况。“但肠镜检查是一项有创检查，在操作过程中难免损伤肠道黏膜，造成少量出血，引起被检者的不适感，患者依从性差。”叶邦策补充道，“也有无痛肠镜，但这种方式有一定风险，做这种检查前需要患者进行全身麻醉，对患有心脏病和肺部疾病的人来说，风险较大。”

　　电子微胶囊肠镜是近年来新兴的检查方式，叶邦策介绍，与传统肠镜相比，其对患者造成的痛苦更小、适应性更强，能检查传统肠镜无法到达的回肠、空肠等。但胶囊在消化道运动的过程中，无法人为控制其运动轨迹，其在消化道等位置会随机翻转，产生视觉盲区，有可能导致错过病变部位、延误病情等情况发生，且电子微胶囊肠镜的检查费用更高，给患者带来的经济压力更大。

　　智能工程菌是炎症性肠病的新兴诊断方式之一。叶邦策介绍，他们会提前3天将智能工程菌通过口服灌胃的方式送入小鼠体内，等肠炎造模给药结束后通过分析粪便中存在的智能工程菌的荧光信号和基因组DNA突变情况，确定肠道炎症发生、发展程度。

　　“智能工程菌在诊断灵敏性、便捷性以及成本上都具有无法比拟的优势，但目前仍仅能通过分析粪便样品来评估疾病的有无或严重程度，而难以实施在体原位诊断。”叶邦策表示，“此外，智能工程菌的生物安全性还需进一步加强。”

　　治疗方法从抗炎药物到智能活菌机器人

　　为了攻克炎症性肠病，专家们想了不少办法。过去，炎症性肠病的主要治疗方法是使用抗炎药物和免疫调节药物。叶邦策介绍，随着肠道微生物研究的深入，过去十年间，调节肠道微生态、使用智能活菌成为炎症性肠病的研究热点，创新研究不断涌现。

　　叶邦策团队开发的i-ROBOT是使用大肠杆菌Nissle1917作为底盘细胞进行改造的。叶邦策介绍，i-ROBOT能够感知低浓度的炎症标志物，具有诊断早期肠炎的潜力。同时，i-ROBOT还能记录疾病发生与发展的信息，帮助监测胃肠道健康状态。

　　当然，i-ROBOT的功能远不止于此。叶邦策表示，i-ROBOT还可以在病灶部位根据疾病的严重程度释放相应浓度的药物，在实现有效治疗的同时，又能避免因过度用药而产生的副作用。

　　“我们认为智能工程菌是智能活菌机器人的一种。”叶邦策补充道，“智能工程菌具备优异的感知和收集周围环境信息的能力，能够与周围环境进行互动，并能在特定时间和地点采取特定的行动。”

　　近年来，“粪便也能治病”的冷知识刷新了不少人的认知，通过粪菌移植治疗炎症性肠病也受到越来越多的关注。粪菌移植是将健康人的肠道菌群植入患者肠道，重建肠道微生态系统，以此治疗肠道疾病。粪菌移植成为炎症性肠病治疗的一种新选择。然而，叶邦策提醒道：“尽管有很多阳性的结果支持粪菌移植的可行性，但是目前一些安全性、伦理性问题尚未得到很好地解决，粪菌移植疗法还存在争议。”

　　发展交叉学科或可破解炎症性肠病诊疗难题

　　叶邦策介绍，当前，许多研究证明了智能工程菌具有在活体内诊断和治疗疾病的应用潜力，且智能工程菌逐步朝着智能化和临床应用性的方向发展。其中，功能稳定性、临床效力和安全性是决定智能工程菌能否成功应用于临床的关键。

　　叶邦策表示：“合成生物学为智能工程菌感应疾病标志物的种类及传感性能提供了很好的策略，然而仅仅依靠合成生物学难以解决所有问题。”

　　叶邦策认为，交叉学科的发展为此提供了新的契机，例如将合成生物学与材料和化学科学相结合，能够增强智能工程菌的定植性、靶向性和可控性，进而实现炎症部位的在体原位成像检测。

　　此外，智能工程菌的安全性也是限制其临床应用的重要因素，为了应对智能工程菌可能导致的抗性转移、代谢物毒性等问题，研究者们仍在优化技术方案，通过不使用抗性基因作为筛选标记、选择更安全的益生菌作为智能工程菌的底盘、进行细菌毒力因子的敲除、对逃逸细菌进行有效的控制和清除等策略，有针对性地解决相关难题。

　　谈到智能工程菌的应用前景时，叶邦策表示，从诊断的角度来说，如果智能工程菌能够通过临床试验，运用到炎症性肠病的临床治疗中，将打破传统肠道疾病的诊断模式，部分替代侵入性的肠镜检测，能让受检者在没有任何痛苦的情况下，诊断出其是否罹患炎症性肠病。

有序恢复出境游：东南亚“摩拳擦掌”，海南旅游如何“接招”******

　　过去很长时间内，因地理、气候环境相似，海南与东南亚旅游市场“互为对手”。

　　1月8日起，出入境新政正式实施，移民管理政策措施优化，有序恢复受理审批中国公民因出国旅游、访友申请普通护照。多项政策发布，也宣告着海南旅游的“老对手”——东南亚或许就要回来了。眼下，海南旅游正值旺季，泰国等地已摩拳擦掌期待中国游客的到来。面对东南亚乃至全球旅游目的地的竞争，海南准备好了吗？

　　海南旅游热度高涨，元旦假期接待游客超百万人次

　　作为第一批“阳康”的北京市民，小李在去年12月20日开始了海南环岛自驾露营。从北京到海南将近3000公里的路程，小李一家不紧不慢边走边玩，逛了岳阳，宿过漓江，花了六天终于“上岛”。

　　12月31日跨年夜，小李扎好帐篷，开了直播给亲朋好友欣赏海花岛的跨年烟花。络绎不绝的人群中，水天相连，入眼皆是新年的绚烂。1月9日，小李更是提前赶到文昌，调查了好几片海滩后终于选定位置，亲眼见证了文昌航天发射场使用长征七号改运载火箭，将卫星发射升空的壮观场景。

　　“有一种自由自在的感觉。”小李这样形容自己的旅途。

　　和小李一样奔赴海南的游客还有很多。据海南省旅游和文化广电体育厅消息，元旦假期，海南全省接待游客101.68万人次，实现旅游总收入15.03亿元。旅游景区接待游客45.19万人次，其中A级旅游景区接待游客34.84万人次。

　　2023年元旦假期，三亚·亚特兰蒂斯的营业额已不同程度超过2022年同期和2019年同期，来自餐饮、水世界、水族馆等的非房费收入增速已超过房费；总接待人次约3.7万；平均入住率达97.4%，平均每日房价为2736元。

　　据三特索道方面介绍，旗下海南项目元旦假期累计接待游客上万人，营业收入同比增长20.54%。另据抽样调查，2023年元旦假期三亚的旅游饭店平均入住率达80.89%，高端酒店集中的海棠湾、亚龙湾平均入住率已超过90%。

　　接下来的春节，海南旅游的热度仍将继续高涨。据携程发布的《2023年春节旅游市场预测报告》，目前三亚的订单总量已位居全国第三，仅次于上海、北京。三亚的春节进港机票均价已超过1900元，同比上涨47%。

　　据海南省旅游和文化广电体育厅披露，三亚凤凰国际机场春运期间预计运输航班1.6万架次，运送旅客273.8万人次。重点客源地主要集中在北京、上海、成都、西安等城市。为应对春运期间出行需求，三亚机场目前正在积极协调航空公司更换宽体机执行航班，并对成都、深圳、哈尔滨等城市的航班进行加密。

　　“老对手”东南亚或将回归，泰国预测今年将迎500万人次中国游客

　　在海南旅游热度高涨之际，去年12月26日，《关于对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”的总体方案》印发，“有序恢复中国公民出境旅游”成为外界关注焦点之一。1月8日起，出入境新政正式实施，移民管理政策措施优化，有序恢复受理审批中国公民因出国旅游、访友申请普通护照，恢复办理内地居民旅游、商务赴港签注。

　　多项政策正式发布，也宣告着海南旅游市场的“老对手”——东南亚要回来了。在去年12月26日新政发布后，多个疫情前大热的出境目的地，在2023年春节时段的搜索热度显著增长。携程数据显示，泰国、新加坡、马来西亚等位居搜索量增长最快的前十名目的地。春节出境跟团游产品的相关搜索量猛涨6倍。去年12月27日以来，从中国内地用户预订来看，热度攀升最高的跨境航班目的地涵盖曼谷、新加坡、吉隆坡、金边等。新加坡签证业务订单量同比增长超30倍，环比增幅达123%；马来西亚等国家签证预订环比增长近100%。

　　其中，泰国旅游市场受到中国旅客青睐。12月27日以来，内地旅客在携程上预订入住时间超20天的酒店订单中，泰国的酒店订单占比达44%。泰国旅游局近日发布预测称，2023年到访泰国的中国游客预计将达到500万人次，而在刚刚过去的2022年，这个数字是27.4万人次。

　　当地时间1月9日12时17分，出入境新政实施后首架来自中国的航班飞抵曼谷，泰国卫生部、旅游与体育部、交通部联合召开发布会，欢迎中国旅客。据悉，该航班由厦门出发，共搭载269名中国游客。同日，泰国副总理兼卫生部长阿努廷表示，泰国不再要求入境游客出示新冠疫苗接种证明。

　　当前，亚洲多国正“抱团”欢迎中国游客的到来。马来西亚方面预计，2023年将接待150万至200万中国游客。新加坡相关业者估计，中国旅客的回流将给新加坡全年带来额外的20亿新币收入。

　　携程研究院战略研究中心高级研究员沈佳旎表示：“自中国宣布放开入境政策后，泰国等多国大使馆、旅游局均表态欢迎中国游客到访旅游。中国旅客的‘回归’对全球任何一个目的地来说，都是值得期待的。尤其是对于最近的亚洲市场，将起到明显提振作用。”

　　出境游全面恢复后，谁将率先面对挑战？

　　过去很长时间内，因地理、气候环境相似，海南与东南亚旅游市场“互为对手”。以泰国为例，在疫情暴发之前，国泰君安曾分析指出，海南和泰国同是热带热门目的地，但体验不同，各有千秋。一方面，泰国的娱乐项目丰富程度胜于海南，旅游资源和可玩项目也相对更优。另一方面，当时泰国购物可选种类多，免税种类、品牌、价格等方面整体优于海南。

　　此外，过去赴海南旅游与东南亚旅游的成本也有差异。过去，东南亚旅游一直被外界视作“高性价比”选择。2018年，小方报名泰国跟团游，行程共计5天，费用约为3000元人民币；2019年国庆假期，北京居民小冯与朋友两个人自由行前往泰国，共花费7000元人民币左右。还有消费者回忆称，疫情前泰国往返机票为1000多元人民币，若遇上特价机票还更便宜。

　　“如果我想住海景房又不想花太多钱，就去泰国。”小冯表示，“签证办理比较方便，相对国内人少一些。”而在疫情暴发前，海南旅游在部分游客眼中的印象是“贵”“宰客”，天价海鲜、婚纱拍照欺诈等事件时有传出，旺季机票价格更是高昂。2018年春节，因一场长达7天的大雾，数万名旅客滞留海南一事吸引了大众高度关注。

　　疫情暴发后，出境游按下“暂停键”，海南成为吸纳出境游游客的主要目的地之一，这三年，海南旅游市场也迎来了迅猛发展，免税业成为其中代表。过去海南与东南亚市场在免税消费上的差距，得到有力弥补。

　　2020年7月1日，海南离岛免税新政落地，离岛免税购物额度从每年每人3万元提高至10万元，离岛免税商品品种由38种增至45种，取消单件商品8000元免税限额。借势政策红利，海南免税业迎来腾飞。

　　据统计，2020年海南离岛免税销售额达274.79亿元，同比增长103.67%。2021年，这一数字飙升至494.7亿元，同比增长80%。目前，海南已有6家免税经营主体、离岛免税店数量增至12家，全省离岛免税店经营面积超过50万平方米。据海口海关统计，1月1日-1月3日，海口海关共监管离岛免税购物金额6亿元，同比增长9.7%，购物件数73.9万件，同比增长9.74%。去年10月，全球最大单体免税店cdf海口国际免税城开业。2023年春节，王府井国际免税港也将在海南万宁开业。

　　“等到出境游全面恢复后，海南旅游市场率先受到挑战的正是离岛免税业。”景鉴智库创始人周鸣岐表示，“免税的消费群体主要为高收入人群。过去三年，海南离岛免税吸纳的多为出境游回流的海外消费，而不是新创造的增量。出境游恢复后，这类人群的消费能力将被吸引至海外。在此背景下，海南离岛免税将由过去垄断性的经营方式，快速转变为面向全球免税店的充分竞争市场。”

　　在业内人士看来，以中国中免为代表的免税企业已在着手应对全球市场的挑战，不把“鸡蛋放在同一个篮子里”。去年8月25日，中国中免正式于香港交易所主板挂牌上市，总募资金额约162.36亿港元，拟将全球发售的所得款项净额中的约22%或34.94亿港元，用于拓展海外渠道。其中，8.1%或12.81亿港元将用于开设约6家海外市内免税店。目标主要涵盖中国香港及中国澳门市内免税店的网络，还包括在大型交通枢纽及市中心等地区开设海外市内免税店，目前物色的地点包括日本、斯里兰卡及老挝。

　　“出境游恢复后，海南离岛免税要面对全球市场的竞争，那么海南一定要快速转变角色，包括销售策略、打折力度，都要去和国际对标。免税店竞争的关键之一在于价格，如果免税品的价格能做到比海外免税店还要低，那么它依然能成为支撑海南旅游的支柱。”周鸣岐表示。

　　“娱”在海南，如何实现差异化？

　　2010年，《国务院关于推进海南国际旅游岛建设发展的若干意见》发布，确定在2020年将海南初步建成世界一流海岛休闲度假旅游胜地。据海南省旅游和文化广电体育厅披露，截至去年10月，海南共有84个A级景区，其中6个5A级景区，33个4A级景区。

　　海南酒店业发展同样迅速。截至2021年年底，海南省有各类住宿企业6800余家，床位数49.17万个。正式评定的星级旅游酒店126家，其中五星级22家，四星级41家。未被评定星级的准星级以上酒店约560家，公寓酒店约260余家，各类乡村民宿1500余家。

　　据迈点研究院统计，当前海南省住宿企业主要分布在海口、三亚两市，占市场体量超过60%。海南省民宿占酒店市场体量三成左右，主要分布于三亚、海口和儋州三个地区。

　　在此背景下，有游客直言：“三亚就是玩酒店的。”而这或也从一定程度上反映出当前海南休闲度假领域的短板。

　　在旅游六要素“吃住行游购娱”中，“娱”是重要环节。针对海南好不好玩的问题，在小红书、抖音等社交媒体平台中，有不少消费者分成了两种意见。一种认为海南旅游的关键在于酒店，有消费者表示：“我挺喜欢去三亚，海棠湾找家酒店待上三四天，安安静静，很舒服。”另一种则认为游乐项目较少，难以满足体验，例如有消费者称“好多人说的好玩，是可以拍很多照片，但我并不觉得这种就是好玩。”

　　小胡表示，她去海南旅游时，主要的休闲活动便是在海边散步，或是在市区里“逛吃”，提及“娱”，小胡觉得当地没有什么娱乐设施。

　　“海南高端酒店云集，本身就是中国最成熟、最大的度假目的地，但海南的旅游产品还是有一些缺乏的，比如说住宿产品很多，娱乐产品很少。三亚·亚特兰蒂斯之所以受欢迎，除了品牌因素以外，其内容也比较丰富，有水族馆、水世界、演艺中心等，能够满足游客的娱乐需求。”周鸣岐表示。在他看来，海南接下来首先要做的，是将其“娱”这一方面给做起来。

　　去年2月，《关于调整海南自由贸易港自用生产设备“零关税”政策的通知》发布，将旋转木马、秋千和旋转平台，过山车，水上乘骑游乐设施，水上乐园娱乐设备等8项商品纳入清单，也引发了外界对海南主题公园建设的展望。

　　对于“娱”中具有代表性的主题公园项目，海昌海洋公园的策略或能反映出此类大型项目在海南要应对的挑战。2019年，三亚海昌梦幻海洋不夜城开业，但并非传统意义上的主题公园，而是带有游乐设施的开放式街区。海昌海洋公园方面告诉新京报贝壳财经记者，在海南这样的气候和环境下，封闭式的园区难以让游客获得良好的休闲感受。此外，三亚的旅游发展方向并非大客流，而海洋公园的运营必须依靠大客流。

　　中国主题公园研究院院长林焕杰表示：“三亚旅游淡旺季明显，淡季内三亚项目的游客可能会减少很多。尽管把物业租出去可以回笼资金，在一定程度上获得盈利，但这种模式之下，项目本身的规模可能就不是很大，因为规模大的话也需要很高的运营成本。”

　　不过，当前海南也在积极发展各类休闲度假类旅游产品。例如去年7月，《海南省游艇产业发展规划纲要(2021-2025年)》印发，提出到2025年，海南游艇产业链体系基本形成，游艇消费场景更加多元，国际知名游艇品牌逐渐进驻海南，游艇行业龙头企业初步形成，游艇消费成为城市消费新增长点等目标。

　　眼下，出境游全面恢复仍有待时日，在业内人士看来，海南应抓住机遇打造自身优势。 “海南应加大招商引资，在整个旅游产业发展基础上，布局更多优秀项目，通过例如海上游乐中心、邮轮游艇等项目，打造高端旅游产品，实现与东南亚市场的差异化，展开更长远的布局，才能保证海南旅游的长盛不衰。” 周鸣岐表示。